同写意论坛第66期讲者：陈挺

2017.10.18

一致性评价后奥美拉唑会剩几家？

    奥美拉唑肠溶胶囊和肠溶片属于289目录品种，需要在2018年底前完成一致性评价的文号分别为74个和9个。 根据IMS的数据，2016年国内口服制剂和注射剂的销售额分别约为8个亿和46个亿，属于临床治疗的一个重要药物。

    10月16日在南京举行的同写意论坛第66期活动中，代表国内工业界的制剂水平的专家们就这一话题展开讨论。在一致性评价前，奥美拉唑肠溶制剂可能只有常州四药采用挤出滚圆这一原研厂家的工艺制备小丸，其他100多个批文多采用丸芯上药、流化床上药等。该品种对设备和工艺的要求较高，与会制剂专家们大多不愿接这个品种的一致性评价服务，突显这个品种在一致性评价过程中的技术风险。BE方面该品种又是高变异，将制剂和BE都走通风险更大。奥美拉唑肠溶胶囊进行参比制剂备案的有53家公司。目前已经进行BE试验登记的厂家仅山东新时代药业的奥美拉唑肠溶片一家。这是否意味着，一致性评价过后，奥美拉唑肠溶胶囊100多个文号会所剩无几！一致性评价过后，奥美拉唑肠溶制剂将步入全新新格局。

奥美拉唑微丸制剂工艺要点分析

陈挺：奥美拉唑微丸胶囊挤出滚圆工艺要点

    该品种上市较早，可能基于生产效率考虑，采用挤出滚圆作为载药小丸制备工艺，肠溶包衣工艺没有什么特殊性，该品种的工艺难点主要在于挤出滚圆工艺。在一致性评价前，仿制药中可能只有常州四药采用挤出滚圆工艺制备小丸，其他100多个批文多采用丸芯上药、流化床上药等。一致性评价后，从风险控制角度考虑，采用与原研一致的挤出滚圆工艺，但难度也随之出现：处方中有大量的甘露醇，采用挤出滚圆需要保证小丸具有较好的圆整性和脆碎度，以更利于包衣。只要保证载药小丸的圆整性、脆碎度，它的隔离层及肠溶衣层的包衣与其他拉唑类品种相比，没有什么特殊性。制备工艺的关键点如下：

 （1）小丸的制备方式

挤出

挤出工艺主要有螺杆式挤出和篮式侧挤出，原研采用篮式侧挤出，主要由于：

 ① 螺杆式挤出的挤出面积较小，挤出容易生热，而奥美拉唑本身为湿热不稳定的药物；

 ② 螺杆式挤出较篮式侧挤出，小丸的致密性更高，从药物释放的角度考虑选择。

滚圆

     小丸的圆整性一定要好，长宽比一般要小于2，最好小于1.5。因为小长条太多，不光包衣的均一性会受到影响，在胶囊填充是填充量也会受到影响，特别是10mg规格产品。

     一定要有良好质量的载药小丸，才能为后续包衣工艺创造良好的基础。圆整度、脆碎度一定要好，否则在隔离层包衣过程会产生微丸磨损、破碎的现象，导致后续包衣问题的出现。

（2）小丸粒径控制

     平均粒径与粒径分布，两个概念都要加以考虑，小丸粒径的大小决定表面积大小，继而对包衣膜厚度产生影响。小丸粒径分布影响批内的包衣均匀性，粒径大小不同，形成的衣膜厚度不同。粒径小的小丸，形成的衣膜较薄，因此耐酸性较差。

（3）小丸的水分控制

     从干燥步骤一定要保证载药小丸水分尽量小，一般情况小于1%。

（4）包衣工艺的控制

     隔离层包衣：一定要保证在小丸的表面形成一个足够厚度的隔离层，不能有缺陷，因为肠溶包衣液是酸性的，一旦有缺陷或小丸破碎，导致药物暴露出来，接触到肠溶包衣液会发生变性（变红）。肠溶包衣：从热力学角度，需关注干燥效率与喷液效率之间的平衡。干燥效率主要与温度、风量、湿度等因素相关。动力学角度：合适的空气分配底板，合适的进风量使小丸能在包衣区域（Wurster柱内侧）快速通过，在下降时（Wurster柱外侧）保持良好的流化状态，一定不能有死角。

     雾化效果，喷枪若出现脉冲现象，会对其成膜质量产生不利影响。喷枪类型与生产效率有关，可寻求供应商进行改进。

（5）其他关键点

 ① 参比制剂批间释放度差异较大，最好选定某一固定批次，进行释放度拟合与BE试验，避免因为参比的批间差异导致方向性改变。

 ② API来源不同，稳定性情况也不尽相同。

 ③ 拉唑类药物的餐后BE比较难做，基于BE考虑，建议在进行体外溶出时也要关注在pH5.0介质中溶出，如果难以耐受pH5.0，餐后BE风险则会较高。